化学进展

作者：黄祖熠, 谭学强, 郑积敏

单位：北京师范大学化学学院 北京 100091

关键词：小分子药物,双功能小分子,靶向蛋白降解,细胞蛋白降解系统

基金：国家自然科学基金项目(21773014)

双功能小分子是一类可与多个目标发生相互作用的小分子，分为含连接子与无连接子两类。靶向蛋白降解是一种通过挟持细胞蛋白降解系统，即泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统，介导目的蛋白降解的新兴药物开发策略。相比传统的抑制剂型小分子药物，靶向蛋白降解通过直接清除目的蛋白实现蛋白功能的抑制，具有抑制时间长、可靶向不可成药蛋白等优点。双功能小分子的独特性质使其能够同时结合降解机制相关蛋白与目标蛋白，因而在靶向蛋白降解领域得到了广泛的应用。本文综述了双功能小分子在靶向蛋白降解领域应用的研究近况，介绍了基于含连接子双功能小分子的蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、基于去唾液酸糖蛋白受体的小分子细胞外蛋白质降解剂（MoDE-As）和自噬靶向嵌合体（AUTACs），以及基于无连接子双功能小分子的分子胶降解剂（MGDs）和自噬小体绑定化合物（ATTECs），对其临床应用进行了总结。最后，本文讨论了两类双功能小分子用于靶向蛋白降解时所面临的挑战，并对它们的发展提出了相应的展望。

来源：2025年第2期

《化学进展》期刊编辑部

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